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怎样用网站做单笔外贸,做网站优化的教程,品牌网站建设 t磐石网络,南充房产信息网代谢异常是肿瘤细胞的生物特征之一#xff0c;包括氧糖酵解、特殊氨基酸和脂肪酸代谢的紊乱等。这些变化不仅仅为肿瘤的快速生长和转移提供了能量#xff0c;也驱动了肿瘤和微环境的相互作用。另一方面#xff0c;表观遗传修饰是基因表达调控的重要机制#xff0c;包括DNA甲…代谢异常是肿瘤细胞的生物特征之一包括氧糖酵解、特殊氨基酸和脂肪酸代谢的紊乱等。这些变化不仅仅为肿瘤的快速生长和转移提供了能量也驱动了肿瘤和微环境的相互作用。另一方面表观遗传修饰是基因表达调控的重要机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA调节等多种形式。肿瘤的发生、发展和转移与遗传和表观遗传变化密切相关。AbMole为大家盘点那些在肿瘤代谢研究和肿瘤表观遗传学研究中最常用到的一些小分子抑制剂。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂全球大量文献专利引用。图1 糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢的重要靶点[1]一、肿瘤代谢研究1.靶向肿瘤糖代谢的抑制剂葡萄糖为生物合成提供了能量也是碳骨架的主要来源细胞中糖代谢包括氧化磷酸化和糖酵解。肿瘤细胞存在Warburg 效应即主要以有氧糖酵解的形式进行供能并产生乳酸。一些参与葡萄糖代谢的酶如葡萄糖转运蛋白GLUT1、乳酸脱氢酶、PI3K/AKT/mTOR信号通路等是肿瘤代谢研究的热门靶点。2014年AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。抑制葡萄糖摄取可以干扰肿瘤细胞的糖代谢STF-31M4970、BAY-876M8659等强效GLUT1抑制剂已被用于多种肿瘤的抑制BAY-876还对GLUTI具有纳摩尔级的IC50值。2-脱氧-D-葡萄糖2-DGM5140是一种靶向己糖激酶的糖酵解抑制剂可显著抑制糖酵解及ATP合成破坏蛋白质的N-糖基化增加肿瘤细胞对其他抑制剂的敏感性。3-溴丙酮酸M9680则是己糖激酶II的抑制剂可有效针对肝癌细胞。乳酸脱氢酶LDHA是Warburg效应的关键酶GSK2837808AM6771在2.6 nM时即可对LDHA表现出抑制效果GNE-140M10743等也是作用于LDHA的特效抑制剂。2.靶向肿瘤氨基酸代谢的抑制剂肿瘤细胞内往往会出现氨基酸代谢的重编程一般由异常表达的氨基酸代谢酶进行催化这种变化可进一步促进肿瘤免疫逃逸或者肿瘤细胞的恶性程度。谷氨酰胺代谢是氨基酸代谢的关键V-9302M14791是基于谷氨酰胺骨架开发出的谷氨酰胺类似物也是一种高效的ASCT2谷氨酰胺转运蛋白拮抗剂可阻断谷氨酰胺的摄取。DONM2328则是一种谷氨酰胺分解的抑制剂对多种谷氨酰胺降解酶如PPAT、PFAS等均具有抑制作用。恶性肿瘤的特征之一是色氨酸分解代谢的增强而色氨酸是T细胞活化的必备氨基酸肿瘤细胞通过IDO吲哚胺2,3-双加氧酶分解色氨酸促进肿瘤细胞的免疫逃逸因此Necrostatin-1M2315、3-TYPM8978、Indoximod (NLG-8189)(M9085)、Navoximod (NLG-919)(M11556)、Epacadostat (INCB024360)M6136等IDO抑制剂也被称为免疫代谢类抑制剂。3.靶向肿瘤脂质代谢的抑制剂脂质代谢的重编程是一个新发现的恶性肿瘤标志。脂质吸收、储存以及合成的增加发生在各种癌症中并促进了肿瘤的快速生长。 脂肪生成的关键调节因子SREBPs、乙酰辅酶A羧化酶ACC、脂肪酸合成酶FASN和 ATP柠檬酸酯酶ACLY等在多种肿瘤细胞中存在表达上调的情况。FatostatinM10052可以抑制SREBPs的活化及其下游的FASN因此可抑制脂肪的生成除此之外Betulin(M3996)、Denifanstat (TVB-2640)M10746 、CeruleninM7704、TVB-3166M8622等抑制剂均可抑制脂质的从头合成。NDI-091143M9587 、SB-204990M9614 、Lithium citrate M3170 等因其高效的ACLY抑制活性已经在抗肿瘤领域中备受关注。铁死亡因作为一种潜在的抗肿瘤靶点而被重点研究脂质代谢与铁死亡之间也存在着密切的关系含有多不饱和脂肪酸PUFA的脂质是铁死亡发生的基础之一。其中长链酰基辅酶 a 合成酶 4ACSL4是铁死亡与脂肪酸代谢的重要交叉靶点PRGL493M55207等ACSL4调节剂对于铁死亡和其抗肿瘤机制的研究具有重要意义。二、肿瘤表观遗传研究针对表观遗传的抑制剂主要包括以下几类DNA甲基化酶DNMT抑制剂、组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂、异柠檬酸脱氢酶IDH抑制剂、增强子Zeste同源物2EZH2抑制剂以及BET抑制剂。图2 表观遗传的几种修饰类型[2]1.DNMT抑制剂DNMT在基因组DNA甲基化中起着至关重要的作用它含有三个亚类DNMT1可维持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性DNMT3a和DNMT3b可催化新的甲基化位点形成。DNMT的异常表达与肿瘤的形成高度相关并且表观遗传也会影响免疫细胞的抗肿瘤功能。目前DNMT抑制剂可分为两类第一种是核苷类似物能够组装进DNA从而将DNMTs限制在DNA上第二种则是非核苷类似物直接结合DNMTs的催化结构域AzacitidineM2291 、DecitabineM2052等属于第一种而SGI-1027M3008、γ-OryzanolM10985、CM-272M9442、GSK-3685032M10528、GSK-3484862M13815等是直接作用于DNMT的抑制剂。2.HDAC抑制剂组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase,HDAC)是一类蛋白酶,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用细胞中组蛋白的去乙酰化修饰可导致抑癌基因的表达受阻。HDAC抑制剂可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化进而影响相关基因的表达甚至诱导肿瘤细胞的凋亡。Valproic acidM9054、MocetinostatM1790、LMK-235M4986、QuisinostatM2119、TMP195M6176等均是高效的HDAC抑制剂对HDAC的多种亚型均具抑制效果具有广泛的抗肿瘤活性。VorinostatM1780、RomidepsinM2007、BelinostatM1670、PanobinostatM1748、TucidinostatM6178等也是重要的HDAC抑制剂在细胞实验、动物实验等多层次均表现出强效的HDAC抑制活性和抗肿瘤活性。3.IDH抑制剂异柠檬酸脱氢酶IDH是糖代谢过程中的一种酶同时也在表观遗传中起到了重要作用IDH催化产生的α-KG是DNA去甲基化酶和组蛋白去甲基化酶的重要辅酶。IDH突变在肿瘤发展中起关键作用AGI-5198M2067、EnasidenibM4945、IvosidenibM8958等是IDH的强效抑制剂可作用于IDH的不同突变体如IDH1-R132H、 IDH1- R132C等多种类型的突变。4.EZH2抑制剂EZH2主要负责在组蛋白H3的第27位赖氨酸残基H3K27上进行三甲基化修饰从而抑制特定基因的表达。这种修饰在维持细胞稳态、调节干细胞自我更新等方面发挥着重要功能。EZH2的异常表达促进肿瘤的形成和上皮-间质转化基因的表达。TazemetostatM2677、GSK343M2736、GSK126M2114、UNC1999M3107等是EZH2的有效抑制剂可在纳摩尔级的浓度下抑制EZH2的活性。5.BET抑制剂溴结构域和额外末端结构域(bromodomain and extraterminal domain,BET)家族蛋白是新型的抗肿瘤靶点。BET蛋白通过结合组蛋白乙酰化位点招募相关的转录因子促进多种疾病相关基因的转录BET与致癌基因如MYC、BCL-2以及促纤维化基因的高表达有关。ApabetaloneM2219、I-BET151M2096、GSK1324726AM9146等被开发用于抑制BET的活性可作用于BET家族的BRD2、BRD3、BRD4等多种亚型。肿瘤的代谢研究和表观遗传学研究是近些年来肿瘤研究方向中的热点并且已经取得了较好的突破小分子抑制剂在这个过程中起到了至关重要的作用。